记者　张家伟　李迪斌/综合报道

　　对肝癌这种常见恶性肿瘤，早期诊断很关键。一项基于血液中ctDNA甲基化的检测模型研究发表在10月9日出版的英国《自然》杂志上。这项由中外科学家共同开发的高效血检方法，能以微创形式快速有效地诊断原发性肝细胞癌。该成果在国际上引起了不小的轰动。近日，记者专访了ctDNA甲基化的检测模型主要研发者之一、美国加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长张康教授。
　　当前，在中国人群中肝癌的发生和死亡率占有极高的比例。张康教授表示，这项研究就是针对肝癌的早期诊断和检测。过去对肝癌检测和治疗没有很好的办法，尤其当肝癌到了晚期后，药物和手术治疗都有很大的局限性，因此，我们开始研究对于早期肝癌检测的技术。
　　在人类对癌症久攻不克的情况下，世界上许多科学家开始把目标转向癌症的早期检测上。因为癌症从细胞变异到威胁人的生命时间长达10年，因此，如果能够早发现癌变，早进行干预治疗，控制癌症就变得很简单。如何找到早期癌症的踪影，“液体活检”从血液中寻找癌症的标记物就成为科学家的主攻方向。
　　张康教授这项研究是对大样本量的肝癌组织DNA和血液中游离DNA的甲基化图谱进行挖掘，从而找到了一些具有肝癌特异性的甲基化位点，通过对这些位点靶向检测，可以较准确地进行肝癌的早期检测。
　　张康教授说，“我们一直在和广州中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授领导的团队密切合作，这项技术就是我们合作的结晶。我们总共用了接近2000例样本的数据。其中肝癌样本为1098例，正常人对比样本为835例，这是目前国际上最大的临床样本全基因组甲基化研究。”
　　从血液中寻找癌症的标记物，这绝不是一件简单的事。这如同在柴火堆里找一根针，谈何容易。张康教授介绍说，在近3年的日日夜夜里，他们和徐瑞华团队克服了很多看似难以逾越的技术壁垒，比如，如何把微量的DNA从血浆中提取出来，特别是微量的肿瘤DNA；提取后如何转化成灵敏的甲基化程度的检测方法；如何挖掘海量数据；如何通过机器学习获得模型并应用到实际的人群中；如何转变成产品在医院中推广，每一环节都是不可或缺。通过这次研究逐一打破了所有壁垒，通过资源整合和强强联合，使得这项检测技术有了突破性进展。
　　液体活检，由于其无创、可随时重复进行的优点，已逐渐成为癌症早期发现、检测的趋势。但液体活检何时成为癌症检测的“金标准”还面临大量临床数据的挑战。
　　张康教授说，大量的数据表明，基于甲基化检测的液体活检技术可以达到90%多的灵敏度和准确度，已经具备了用于临床应用的条件。他说，液体活检有很多种方式，第一种是基于循环肿瘤细胞，第二种是基于循环肿瘤DNA。循环肿瘤DNA检测又有两种，一种是突变为主的方法，一种是表观遗传变化，即甲基化为主的方法。而我们的方法是甲基化为主的检测方法。甲基化为主的检测方法比其他检测方法灵敏度高了许多。癌症细胞的异质性决定了其突变很分散，突变率很多。所以用有限的标记物去标记一种肿瘤比较难。甲基化是决定细胞命运和癌症的重要指标。
　　张康教授解释说，一种癌症要发生发展，必然会有甲基化修饰的变化。所以这些位点的检测决定了甲基化检测的特异性和灵敏度比传统方法高许多。“我认为不远的将来液体活检会成为行业的金标准。为了达到这个目标，需要做更多样本，推广到更多的医院和人群，用更大的数据去说话。”
　　张康教授对甲基化的检测模型在临床诊断的分期做了解释。他说，甲基化的检测模型可将肝癌的诊断由中晚期提前到I期、II期。肝癌患者如果能在I期或者II期被诊断，就可以进行局部手术和化疗，存活率要比III期和四期发现有巨大优势。国际通用的肝癌血清标志物是甲胎蛋白（AFP），准确率只有60%左右。肝癌的高危人群是肝炎、肝硬化患者。中国有一亿多人群是肝炎病毒的携带者，这个人群可能会持续有癌症发生。再加上肝硬化是重要高危的肝癌指标，平均每年5%至8%的肝硬化患者会转为肝癌患者。基于如此大量的高危人群进行早期检测和早期治疗是十分有必要的。
　　在对癌症早期检测上，国内也有一些不同的观点。主要分歧是该不该大规模做、在多大范围内做。张康教授认为，在一些“高危人群”做是有必要的。比如50岁以上人群、有肿瘤家族病史者、体检存在隐患（息肉、结节、阴影、病毒感染等）人群、长期生活方式不健康（如吸烟、嗜咸腌制品、嗜烫）等。张康教授说，除了筛选出用于肝癌早期检测的甲基化标记外，我们同时筛选出了可用于患者预后的甲基化标记，对于在治疗中的药效监测以及术后/治疗后的复发预后评估都同样具有重要指导意义。
　　这项技术在中国的应用前景如何？据张康教授介绍，这项技术现在已经在广州市经济技术开发区落地，将把它转化成了一个试剂和检验方法，移植到一个临床医学检验所，以便为更广大的人群服务。
　　甲基化液体活检技术是否可以应用于其他癌症？对于这个问题，张康教授回答说，cfDNA甲基化的液体活检技术也可以用到其他的常见实体瘤中，如肺癌、乳腺癌和结直肠癌。另外，这项技术还可对于病人预后有很好的指导。当患者在进行肝癌手术后，根据模型计算的甲基化程度指标会降低，甚至在正常人范围；当肿瘤复发后，根据模型计算的甲基化的值又会逐渐升高。升高强度和肿瘤的恶性程度成正比，可以看到线性关系。并且比影像学的研究要提早很多，大概能提前半年甚至一年到两年的时间。
　　张康教授表示，很欣慰地看到这项技术能够用于早筛和预后，有可能降低中国肿瘤患者的数量，把肿瘤患者的诊断时间由中晚期提早到早期，并能够提高治愈率。

（责任编辑：秋彤）