□ 杜海洲

　　10年前，骨髓增生异常综合征（MDS）还是无药可用的罕见病之一，但在过去的10年间，美国食品药品管理局（FDA）批准了3种MDS治疗药物：2004年5月19日，批准了由原美国Pharmion制药公司（2008年3月被新基生物技术公司收购）开发的阿扎胞苷注射液(Azacitidine)治疗MDS所致的难治性贫血；2005年12月27日，批准来那度胺(Lenalidomide)治疗低危、中危1级5q染色体缺失的MDS所致的输血依赖性贫血；2006年5月2日，批准原美国MGI制药公司（2007年12月被日本卫材制药株式会社收购）开发的地西他滨(Decitabine)用于MDS。从2006年6月以后至今，美国FDA未再批准治疗MDS的新药。欧洲药品审评局（EMA）2008年12月批准阿扎胞苷注射液治疗MDS，2013年4月批准来那度胺治疗低危、中危1级5q染色体缺失的MDS所致的输血依赖性贫血，但还未批准地西他滨。
　　据预测，目前国际上正在对MDS患者进行Ⅱ～Ⅲ期临床试验的药物中，有7种有望在2014～2018年获得批准上市，其中仅有2种为候选新药，5种为已获得批准治疗其他疾病的药物。
　　候选新药
　　Rigosertib　　该药是由美国Onconova治疗制剂公司开发的一种抑制磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和Polo样激酶(PLK)2种重要细胞信号通路的抑制剂。PI3K与细胞生长、增殖、分化、蠕动、存活和胞内转运等细胞功能有关，在常见于肿瘤的低氧水平等刺激性条件下促进细胞存活和生长。Rigosertib通过调节肿瘤细胞的PLK通路活性抑制细胞分化，导致染色体解体和肿瘤细胞死亡。Onconova治疗制剂公司今年5月9日完成了Rigosertib对耐阿扎胞苷和地西他滨的MDS患者的Ⅲ期临床试验受试者的招募工作，并希望在今年年底或明年第一季度公布该项试验结果。
　　Sapacitabine  该药是由美国Cyclacel制药公司开发的一种具有双重作用的口服核苷类似物前体药，通过新型DNA单链断裂机制发挥作用，使单链DNA断裂从而干扰DNA的合成，并诱导细胞分裂周期在G2期停滞和导致双链DNA断裂产生与（或）关卡激活，未修复的DNA双链断裂导致细胞死亡。无论是Sapacitabine还是其主要代谢产物CNDAC在临床前期研究中都证明具有有效的抗肿瘤活性。临床前期研究表明，Sapacitabine在延缓肝转移及其发展方面优于广泛应用的吉西他滨和5-氟脲嘧啶。对曾接受过阿扎胞苷和（或）地西他滨等去甲基化药物治疗无效的高危MDS老年患者，单用Sapacitabine进行的Ⅱ期临床试验中期结果表明，其可使老年患者的预期平均总存活期延长近1倍，达约9个月，而患者的30天死亡率仅为5%。目前，Cyclacel制药公司正在进行Sapacitabine对HMA难治性高危MDS患者的Ⅱ期临床试验，同时也正在制订该药治疗MDS的关键临床试验计划。
　　新适应证药物
　　来那度胺  该药为沙利度胺的类似物，是由美国新基生物技术公司开发的一种具有抗血管生成和抗肿瘤的免疫调节剂。来那度胺首次于1998年获得FDA批准用于治疗麻风结节性红斑；2005年获得FDA批准用于治疗低危或中危1级MDS所致的输血依赖性贫血；2006年又获得批准与地塞米松合用治疗曾接受过治疗的骨髓瘤患者。尽管今年7月17日，FDA因来那度胺在对B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行的Ⅲ期临床试验中试验组死亡风险增加92%等而终止试验，但该公司在用来那度胺对用硼替佐米或含硼替佐米的治疗方案治疗后复发的难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的Ⅱ期临床试验结果取得了较好疗效。基于该结果，FDA于今年6月5日批准来那度胺治疗MCL的补充新药申请。此外，新基生物技术公司已于2009年11月开始对低危或中危1级非-5q MDS所致输血依赖性贫血患者进行来那度胺的Ⅲ期临床试验，预计于2016年4月初步完成，到2018年年底将全部完成。
　　口服阿扎胞苷  阿扎胞苷注射液是由原美国Pharmion公司用阿糖胞苷合成的一种胞苷类嘧啶核苷衍生物注射液，2004年5月获得FDA批准用于治疗MDS的所有5种亚型。2008年12月获得EMA的批准用于治疗中度-2级和高危MDS与急性髓细胞白血病（AML）患者。Pharmion公司在阿扎胞苷注射液的基础上又开发出阿扎胞苷的口服制剂。2013年8月，FDA批准口服阿扎胞苷为快速通道设计药。目前，新基生物技术公司正在用口服阿扎胞苷对行异基因造血干细胞移植的AML或MDS患者进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，预计明年12月初步完成，到2016年9月将全部完成。
　　艾曲波帕  该药是由英国葛兰素史克制药公司与美国Ligand制药公司合作开发的c-mpl（TpoR）受体小分子激动剂，于2008年11月获得FDA批准，此后在欧洲及全球90多个国家和地区获得批准用于治疗特发性血小板减少性紫癜。2012年11月19日，FDA批准其用于治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少症。临床前期研究表明，艾曲波帕选择性地与血小板生成素受体相互作用，导致JAK-STAT信号通路激活，并加快巨核细胞的增殖和分化。动物研究证实，用艾曲波帕可能增加血小板计数。目前葛兰素史克制药公司与美国国立肿瘤研究所（NCI）所属的李·莫菲特肿瘤中心与研究所合作，用艾曲波帕对伴发血小板减少症的MDS患者进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，预计将于2013年底完成。
　　α达贝泊汀  该药是由美国安进制药公司合成的一种促红细胞生成素刺激165-氨基酸蛋白。与内源性和合成的红细胞生成素相同的是，α达贝泊汀作用于红细胞系的祖细胞，刺激生成红细胞。但不同的是，它还有另外2个N-糖基化作用位点，使其清除减缓，半衰期延长2~3倍。α达贝泊汀于2001年6月获得EMA的批准用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和接受化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血；于同年9月获得FDA的许可用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血。2010年10月，印度雷迪制药公司在印度上市了世界首个α达贝泊汀仿制药。安进制药公司于2011年12月开始，用α达贝泊汀对低危或中危-1级MDS所致的贫血患者进行多中心、随机、双盲和安慰剂-对照组Ⅲ期临床试验，预计将于明年7月初步完成，2017年2月将最终全部完成。
　　伏立诺他加阿扎胞苷联合用药  伏立诺他是由默克制药公司开发的首个口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)类抗肿瘤药物，2006年10月6日获得FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。它是在转录水平调控基因表达的一类化合物，能够使肿瘤细胞生长停滞，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。体外研究证明，阿扎胞苷与伏立诺他有协同作用。基于伏立诺他与阿扎胞苷对MDS患者进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，默克公司于今年3月开始对高危MDS患者进行联合用药的Ⅱ期临床研究，预计于2015年5月初步完成，到2016年3月将全部完成。
　　尽管FDA和EMA批准了阿扎胞苷和来那度胺等，但MDS患者对有效新药的需求并没有得到满足。目前，高危MDS患者仍缺乏有效的二线治疗药物，血液学专家们不奢望下个10年会彻底改变MDS的治疗状况，但他们希冀正在进行Ⅱ～Ⅲ期临床试验将为MDS患者提供有效的替代用药，能延长患者的总存活期而不降低生活质量，这也是高危MDS患者治疗的关键目标。而对低危MDS患者而言，通过血液学改变提高患者的功能性生活质量是治疗的主要目标。

（责任编辑：秋彤）