本报记者 乔 宁

　　如今，仿制药质量一致性评价正陷入尴尬之境，一面肩负着撬动制药产业品质整体升级的各界热望，一面却在推行实施过程中步履维艰。与国情特殊、工作任务繁重相比，研究机构、制药行业技术能力的整体欠账，以及相关配套政策实施前景的不明朗，是此项工作最难趟出的泥淖。
　　在近日召开的卫生政策上海圆桌会议上，中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问金少鸿提出，要顺利推进仿制药质量一致性评价，企业必须“刮骨疗伤”，进行彻底的自我评价和自我改进，同时建立起与临床密切联系的信息体系以及与监管部门沟通的畅通渠道。
　　研究方法因药而异
　　根据《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，基本药物目录中的口服固体制剂将作为第一批“过堂”品种，在2015年前完成一致性评价。针对这类药品，金少鸿认为，除对溶出度进行详细比较外，还应考虑粒度分布、功能性辅料（要排除禁用的有毒塑化剂）、包衣过程中残留的有机溶剂、含量均匀度、杂质谱、与包装材料的相容性、储存条件、胶囊壳中的重金属残留等与疗效相关的因素。
　　具体来讲，对于酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片等第一批公布的拟评价品种，有业内专家指出，其均为极快速释放制剂，即便仿制药产品的溶出曲线与原研药不一致，只要稍作配方调整或工艺修改便可改进。相比之下，难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、治疗窗狭窄药物制剂、pH值依赖型制剂研究难度较大，相关企业对决定制剂品质的各要素都要进行深入研究。
　　对于一致性评价第二梯队的注射剂品种，金少鸿建议，在设计大容量注射液和小水针的方案时，应根据品种的特点，重点选定不溶性微粒、有机杂质谱、残留重金属离子、抗氧剂、助溶剂等某一个或几个项目，与原研品或对照药进行一致性比较，找到差异所在。除上述项目，注射用粉针的评价方案还可增加对溶解速率、晶型、成盐程度、储存温度与原研产品的对比。
　　目前，鉴于我国制药行业的特殊性和复杂性，监管部门采用申报选拔制确立参比制剂。这与国际惯例相比属于新的探索，需要群策群力。更令业界忧虑的是，遴选参比制剂背后，利益纠葛、市场博弈暗流涌动。如何保证参比制剂遴选过程的科学性、公平性，政策制定部门要费一番脑筋。
　　辅料也是药品安全主角
　　辅料对药品安全性的影响作用极大。因为辅料中会出现一种或几种特定的杂质，杂质会产生不确定的药理作用。同时，杂质间还会发生化学反应，产生不确定的新杂质，新杂质进一步与药物或杂质再发生新作用，从而加剧安全隐患。“药用辅料虽是药品的配角，但重要性和原料一样。”金少鸿提出，在仿制药质量一致性评价过程中，要像对待原料研究一样重视辅料研究，同时要研究原料与辅料之间的相互作用，这就对企业药品检测和研发能力提出了新的要求。
　　鉴于此，国外药品生产企业在选用某厂家的辅料时，往往会提出包括辅料分子量、粒度等指标的具体内控要求。而遗憾的是，国内制药企业一直未建立相应的辅料研究和内控标准。8年前的鱼腥草注射液致死事件，至今仍是我国制药行业的耻辱柱。
　　金少鸿回忆，2006年鱼腥草注射液因导致过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等严重不良反应，并伴有死亡病例发生，被要求暂停使用和审批。而事实上，鱼腥草本身不会引起过敏反应，事件的罪魁祸首是企业加入超过1%的助溶剂聚山梨酯80。之后，研究机构经对9个企业、19批次鱼腥草注射液的研究分析发现，各企业使用辅料聚山梨酯80的含量为0.07%～0.59%，最大差距达8倍。 
　　国家食药监局从2011年开始陆续出台各类药用辅料相关政策，且严格程度逐年提高。2013年2月1日正式实施的《加强药用辅料监督管理有关规定》，强调了药用辅料生产企业必须强制执行药用辅料GMP标准。《医药工业“十二五”规划》首次将药用辅料纳入5大重点发展领域。
　　尽管如此，在迎接辅料产业春天之前，仍要走过寒冬。有业内人士认为，药品招标采购“重价格、轻质量”的做法，会导致企业竭泽而渔，原本就不受重视的辅料可能暗藏更多风险。加之将不同原料、辅料排列组合进行研究试验，会延长开发周期，进一步增加成本，企业的改革动力会越发减小。
　　此外，记者了解到，我国监管部门对辅料尤其是进口辅料管控之严，也在一定程度上阻碍了国内企业的辅料改革。据不完全统计，《中国药典》所列药用辅料只有132种，而2011年全球药用辅料品种已超过1200种。对此，有专家建议，应尽快实行辅料备案制，以缩短进口辅料的引进使用时间。
　　借评价建标准
　　开展仿制药质量一致性评价的主体是生产企业，但监管部门、药检所、临床使用部门以及医药工业研究部门，都需要扮演好各自的角色。
　　金少鸿强调，要充分发挥临床机构在仿制药质量一致性评价中的作用。首先，其要通过对评价的品种进行回顾性分析，提供准确的临床医学、药学信息，总结归纳出原研药与仿制药在临床效果、不良反应等方面存在差异的具体体现。比如，国产硝酸甘油片的崩解时限从十几秒到一百多秒；头孢曲松临床起效慢；卷曲霉素注射部位结块；头孢他啶不好溶；注射剂稳定性差……之后，临床单位还要参与仿制药质量一致性评价实验结果的评议和验收，审核提交的资料是否解决了原来存在的问题，并制定新的目标。对于已通过质量一致性评价的仿制药，还要继续进行临床评估。
　　政府在仿制药质量一致性评价过程中如何定位？中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心特邀研究员王波认为，其承担“裁判员”的任务似乎更加适合。
　　王波提出，国家食药总局当下最应建立仿制药参比药数据库，立下“标杆”，规定企业5年之后再注册时必须遵照新标准。“硬杠杠”之下，企业自然会动用社会大量的研究机构一起完成自评工作。之后，食药总局则通过现场检查，评判企业数据是真是假，决定企业是否通过评价。他强调，国家食药总局必须联合其他部委出台一系列鼓励政策，将药品招标采购、医保支付与药品疗效切实挂钩。

（责任编辑：秋彤）