□ 王华锋

　　如何让药典标准真正成为保障用药安全有效的“防护墙”、引领产品质量升级的“导航仪”和提升企业竞争力的“助推器”？《中国药典》2015年版在药用辅料标准编制过程中更加重视系统谋划，并不单纯为制定标准而制定标准，而是通过加强对药用辅料过程控制的要求、加强安全性指标的控制、强调药用辅料的适用性、加强药用辅料的功能性控制、强调药用辅料标准个性化等，向业界传递明确信号，从而有效发挥药典标准的积极引导作用。
　　对药用辅料来说，除了安全性和有效性，更重要的是稳定性，为确保稳定性，必须加强过程控制。国家药典委员会相关负责人指出，药用辅料前期的生产工艺和产品验证等工作，都是为了保证产品在制剂生产特别是临床应用中批与批之间的稳定，保证制剂生产和临床应用中的“批”与研发阶段的“批”之间的稳定。因为作为制剂来说，除了活性成分的稳定，更重要的是药用辅料的稳定，还有药用辅料和制剂、药包材之间的稳定，这就给药用辅料的研发生产带来了严峻的考验。
　　加强过程控制，首先是加强对生产源头的控制，严格原料选择，做到源头产品可追溯。特别是生物制品，更是要加强原辅料控制。生物制品具有不同于一般药品的特性，国家标准对这类产品质量控制的原则是从生产用起始原材料到成品的全过程质量控制。由于生物的变异性及生物制品成分的复杂性，在某些情况下难以通过成品检验对制品的质量进行准确的评估，因此生产过程中使用的原辅材料的质量控制对于保证生物制品的安全性和有效性起着非常重要的作用。生物制品原辅料控制的重点是外源因子。国外在生物制品原辅料标准制定方面高度重视，并制定了相关的技术法规。生物制品常用辅料在新版药典中尚未全部收载，未收载辅料质量控制参照的是非药用标准，对于这部分品种应尽快制定统一的标准。其次是加强对制备工艺和生产工艺的控制。以药用辅料的杂质为例，在药用辅料生产过程中，由于部分生产企业的合成工艺等质量控制环节出现问题，很难保证生产出高纯度的产品，一些品种中会出现一种或几种特定的杂质，杂质本身在使用环境下会产生不确定的药理作用，从而给产品的安全性带来隐患。同时，杂质间还会相互发生化学反应，产生不确定的新杂质，这些新的杂质进一步与药物或杂质再发生作用，增加产品的安全隐患。原料、生产工艺、生产过程的控制等都会影响到药用辅料杂质的产生，必须在稳定成熟的生产工艺基础上，严把原料质量关，严控生产过程，科学制定并严格执行产品质量标准，才能保证产品的质量。
　　新版药典还特别重视药用辅料安全性标准的设立。药用辅料标准被药典收载并不意味着就能完全确保安全，因为还存在产品怎么用、由谁用、用多大量等诸多影响因素。国家药典委员会相关专家在与国外同行交流中发现，他们从来不说一个药用辅料是安全的，他们认为所有的药用辅料都要最终在制剂中使用，安全性必须建立在足够的动物实验安全数据的基础之上，必须要有充分的动物毒理性实验数据，同时还要看摄取量。比如，2013年一家美国健康机构表示，在美国10个州购买的百事可乐含有4-甲基咪唑，这是一种与啮齿动物肺癌肿瘤有关的化学物质。对于“致癌”的说法，美国FDA当天就做出反应，他们不认为这种物质能给人体健康带来任何直接危害风险，只有当一个人每天喝1000灌以上的可乐时，才能引发致癌风险。
　　新版药典释放的另外一个强烈信号就是突出了不同等级规格辅料的使用，对药用辅料的分类更加细化。除了普通的外用的辅料品种，特别增加了注射用辅料品种的收载，在一定程度上解决了过去那种口服、外用、注射用都使用同一品质辅料的问题。此外还强调了药用辅料标准个性化的要求。对一个药用辅料标准来说，放之四海而皆准的标准其实是不存在的，这些药典标准对大部分企业来说是基本要求，如果部分企业觉得这些标准不能满足要求，则可以制定更加严格的企业内控标准，但要提交安全性评价等方面的研究资料，由主管部门批准后方能使用。通过这种方式，引导企业不断提升研发能力以及对产品的认知能力。

（责任编辑：秋彤）