——对药企数据完整性缺陷的思考

□ 柯争先 贾晓艳 徐禾丰

    开栏的话
    2015年是我国医药监管领域各项法规进一步完善和推进之年。最新消息显示，截至2014年12月，我国共有1269家次（874家）药品生产企业通过药品GMP检查。从2016年1月1日起，凡没有通过认证的企业，将被坚决停止生产经营。
    虽然是新修订药品GMP认证最后一年，但今年认证检查工作的“尺度不放松，标准不降低，时间不延长”。因此，如何抓紧这最后的一年顺利通过验证成为制药企业必须认真对待的问题。
    无独有偶，2015年，欧美等国家和地区的药品监管政策也在不断翻新，日趋严格，形势逼人。对那些通过了新修订药品GMP认证，已经走出国门或正跃跃欲试的国内制药企业来说，更迅速、更准确地掌握最新的国际药品认证动态更是不可或缺。
    针对上述情况，本版特开设“解读分析”栏目，邀请业内专家从内容和技术等不同层面，解读国内外药品管理的新规，分析相关影响及形势，为规章制度的有效落实以及制药企业顺利通过国内外相关认证助力。

    近期，印度及我国多家制药企业都在数据完整性问题上被欧盟（EU）或美国食品药品管理局（FDA）记录了缺陷项或被警告项。其具体问题无外乎以下几点：没有遵守已建立的实验室质量管理体系控制机制；使用了电子记录，但并不符合系统验证要求，不能保证其值得信任；没有访问权限控制，没有审计追踪功能，没有定期存档，没有删除数据的限制等。以下，笔者主要以国内外计算机化系统相关法规指南的要求和指导方法为基础，同时结合一线经验认识，对药企如何有效保证计算机化系统合规以及数据完整性展开论述。
    搭建质量架构
    如何搭建一个保证药品生产质量的总体架构？
    数据完整性在制药领域是一个非常重要的GMP要素。GMP风险主要体现在对患者安全、产品质量和数据完整性的影响，而保障患者及公众的安全是GMP的终极目标，产品质量以及数据完整性是为此终极目标服务的。下图从三个层面来阐述作为一个制药企业实现最终合规并成功需具备的途径。
    有效应对法规要求
    在计算机化系统及数据完整性管理方面，各国GMP法规都提出了相应的要求，其最终目的就是：保证在一定的技术措施下，结合有效的管理手段，最终达到如下的效果：自动化操作代替人员手工操作不会导致总体质量风险增加，电子记录和电子签名可以等效于传统的纸质记录和手写签名。即在计算机化系统（或电子数据处理系统）的应用下，监视及控制的准确性以及电子数据及记录的完整性（这里的完整性包括真实性和准确性）、安全性和可追溯性均能得到有效保证。
    药企根据GMP法规的要求搭建一个全面的针对计算机化系统及数据完整性的管理体系，并使其有效运行是非常重要的。体系的搭建需要基于风险考虑整个计算机化系统的生命周期（从概念提出、项目实施、运行变更直至系统退役）各环节，对于数据及记录的管理则需考虑基于企业所使用的载体形式（如纯物理纸质记录、纸质和电子并存的记录、纯电子的记录及电子的签名）的不同，编写和实施与实际情况相一致的管理体系文件。
    此外，对于硬件及技术环节的要求，制药企业也不能忽视，不能以“硬件不足软件补”的态度来对待。可以从人、机、料、法、环、测量的鱼骨图分析的方式对企业硬件及技术环节加以分析。
    人：可以扩展为两个方面的角色，一是药企的人员，二是提供计算机化系统工程或技术服务的供应商。各国GMP法规都对人员是否经过培训且胜任职责，是否相互紧密合作提出了要求；对于供应商也提出了基于风险的审计要求。
    机：对于新建系统，结合GMP法规要求、工艺要求、产品要求、公司质量策略要求、环境、安全和健康管理体系（EHS）要求、运营维保要求等提出系统用户需求标准（URS），供应商按照URS设计、开发和建造实施，然后按照既定的要求（结合风险评估的结果）去调试（及确认）系统；对于老的系统可采取差距分析，评估和实施其相关的差距弥补活动（如硬件改造、软件和规程弥补、确认验证的弥补等）来进行改造。
    料：计算机化系统本身不涉及使用物料的问题，这里我们可以从另一个角度来考虑，比如数据、记录的载体形式，如纯物理纸质记录、混合记录（打印出来的电子记录进行手写签名等）、纯电子记录（完全的电子记录和签名）。对于任何形式的记录，只要药企能够保证数据的完整性、安全性和可追溯性，是能够被监管机构所认可的。基于记录载体形式的不同，监管的要求也将不同，比如：纯物理记录不适用于FDA联邦法规21CFR Part11的所有法规条款要求，没有电子签名的混合记录则不适用21CFR Part11中关于电子签名的法规条款要求，而纯粹的电子记录则需满足21 CFR Part11的所有法规条款要求。我国GMP附录《计算机化系统》征求意见稿第十八条提到“对于电子数据和纸质打印文稿同时存在的情况，应当有文件明确规定以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据”，所以我们必须有相关的文件来规定说明记录的使用载体情况。
    法：法是和人、机及管理体系紧密结合的。计算机化系统以及数据完整性保障所涉及诸如风险评估、确认验证、操作、维护、保养、备份恢复、灾难（断电、断通讯、崩溃等）恢复、预防性维修、配置、变更、升级、退役等活动方法，都需要以技术要素为根本，以管理手段为措施，由经过培训的可以胜任工作的人员按照既定的管理要求去实施。
    环：计算机化系统的物理环境需要满足要求并受控。比如：连接的公用工程（如电源、气源等）是否符合系统的使用需求，是否有冗余的网络和控制器，是否在另一个安全的位置进行备份，是否确保不会受到高温高湿或电磁的干扰等。
    测量：计算机化系统以及QC实验室所使用的相关仪器、仪表要经过校准或检定，可以追溯到国家或国际计量标准，并且在其有效期内；相关的检测仪器和分析方法要经过确认和验证。只有经过了校准、确认和验证，才能保障被测量数据的准确性，才能保证最终记录的准确性。
    （作者单位：香港奥星集团）

（责任编辑：秋彤）