□ 张田勘

　　研发新药是一个艰难而漫长的过程，业内的估计是，一种新药的研发需要10年左右，这还不包括前期的基础研究。不过，新药基础研究中的基础之一是对细菌的认识和研究。如果把研发新药当成“千里之行”，认识细菌则是“始于足下”。细菌的分裂代谢、细菌依附和侵入人体细胞的过程，细菌损害人体细胞的过程和机制，细菌与药物抗争并产生耐药性的过程和原理，以及细菌耐药基因转移的途径等，对细菌任何一个过程和环节的认识都可以成为新药研发的契机，也可以更好地理解生命的本质。
　　对细菌分裂繁殖机制的了解是最容易研制新药并获得广泛应用的一个重要途径，青霉素的研发和在今天的广泛使用就是一个明证。最近，一些研究人员对细菌的研究也在提示和强化新药研发的这种途径。
　　浙江大学叶升课题组今年7月26日发表于美国《科学》杂志的《FtsZ原丝纤维通过轴转机制而产生分裂力》的文章，就揭示了过去人们并未认识到的细菌分裂繁殖的机制，为研发新的广谱抗生素提供了新思路。过去的研究表明，细胞的分裂是由一个母细胞分裂为两个子细胞的一分为二的过程。这个过程首先要产生一个由FtsZ蛋白组成的环状结构，称为收缩环或Z环。由于Z环的作用，母细胞会向内凹陷，然后分裂成为两个子细胞，细菌细胞就是遵循这一途径分裂繁殖的。但是，对于Z环导致细胞分裂的具体作用人们过去并不清楚。
　　早在2008年，叶升研究小组就开始对FtsZ蛋白进行研究，采用的细菌是肺结核分枝杆菌，以该细菌中的FtsZ蛋白为对象进行系列实验比对，通过X射线衍射仪拍摄蛋白晶体衍射图，然后输入计算机绘制出蛋白的微观三维结构图，以观察蛋白晶体的运动轨迹。研究人员对100多张不同角度的图片进行观察和分析，发现鸟苷三磷酸(GTP)被FtsZ蛋白水解后，FtsZ蛋白原丝纤维发生了50度的弯曲。这提示，GTP水解的化学能作用于FtsZ蛋白的柔软部分导致蛋白弯曲。蛋白的弯曲则提供了细胞膜内陷的原动力，然后引发整个Z环向内收缩。因此，FtsZ蛋白弯曲是细胞分裂、生命繁衍的前提之一。
　　研究人员从这项研究得出的结论是，尽管人体细胞与细菌分裂繁殖的机制有所不同，但几乎所有的细菌都是利用FtsZ蛋白进行分裂的，因此，可以把FtsZ蛋白作为靶点来研制新的广谱抗菌药物，例如可以研发治疗肺结核的药物。这在结核病具有强大和广泛的耐药性的今天更具有意义。
　　当然，了解细菌的耐药性是如何产生的也有助于研发新药。在这个方面，对转运蛋白分子结构的研究让人看到希望，这在细菌广泛具有耐药性的今天也颇具意义。研究人员早就认识到，细菌的细胞膜上有转运蛋白，而且古菌、真核生物和癌细胞也有类似的转运蛋白，它能将一种或多种药物及自身的毒性化合物排出细胞外，以对付药物的杀灭，确保自身的安全。但是，对于转运蛋白是如何工作的，一直有不同的解释。
　　最近的一项对转运蛋白立体结构的研究提供了细菌耐药的另一种解释。东京大学的Osamu Nureki研究小组以耐受高温环境的嗜热古菌的转运蛋白为模型，让其在脂质中结晶，然后利用Ｘ射线详细分析了转运蛋白的立体结构。研究人员发现，嗜热古菌细胞膜上转运蛋白的立体结构就像一个V字形，由羧基端小叶(C-lobe)和氨基端小叶(N-lobe)形成V字的两个端口。研究人员用诺氟沙星的衍生物进行实验，当细菌运转蛋白接触到药物分子时，其氨基端小叶就由弯变直，把附近所有的外来药物分子推出细菌细胞外。相较于过去认为转运蛋白是通过电化学浓度梯度（如氢离子和钠离子的浓度梯度）来转运药物分子的机制而言，这个研究则提供了一种蛋白质结构发生改变而让细菌产生耐药性的全新机制。
　　因此，如果针对细菌转运蛋白的立体结构来做文章，例如，改变药物分子形状，或设计出改变转运蛋白结构的药物，就不仅可以研发出避免细菌耐药的强效抗菌药，而且可以研发出针对癌症的强效靶向药物。因为，研究也早已发现，癌细胞除了通过利用休眠等手段来躲避药物的攻击外，还可以通过相似的转运蛋白来泵出药物分子，躲避药物的杀伤。
　　认识细菌就是认识生命，由此不仅可以研发新的广谱、强效抗菌药，还可以研发针对癌症的特效靶向化疗药物。

（责任编辑：秋彤）